revija Jana

Tablete, injekcije, infuzija, ponavljajoče se terapije. Zdravljenje kroničnih bolezni je doslej pomenilo jemati zdravila vse življenje. V zadnjem desetletju pa se medicina premika v novo smer. Namesto da bi bolezen ustavljala in nadzorovala, jo poskuša popraviti v njenem izvoru, v genetskem zapisu. Genske terapije postajajo resen poskus, da bi nekatere kronične bolezni lahko zdravili z eno samo terapijo ali pa vsaj le vsakih nekaj let.

Zdravje

Vedrani Rudan hiperbarična kisikova terapija vrnila življenje

Osnovna ideja je preprosta: če bolezen nastane zaradi okvarjenega gena, lahko tega poskušamo »popraviti« ali pa dodamo delujočo kopijo. V praksi v ta namen obstajajo trije pristopi. Prvi je dodajanje gena, pri čemer pravilno delujočo inačico gena dostavijo direktno v celice. Drugi pristop je urejanje genov zunaj telesa, kjer bolniku najprej odvzamejo celice, jih popravijo in nato vrnejo. Tretji, najnovejši pristop pa je urejanje genov neposredno v telesu, kar je trenutno še stvar raziskav. Skupno vsem tem pristopom je, da poskušajo doseči dolgotrajen učinek z enim posegom, česar klasična zdravila ne zmorejo.

Kako genske terapije učinkujejo? 

##PAIDBREAK##

Pri hemofiliji B telo nima pravilnega »recepta« za izdelavo ključnega proteina (faktor IX), ki ustavi krvavitev. Z gensko terapijo v telo vstavijo ta recept. To naredijo tako, da uporabijo neškodljiv virus kot prenašalca, ki ta zapis odnese v jetra, kjer se ta protein sicer proizvaja. Jetra potem začnejo sama izdelovati manjkajoči protein. Pomembno je, da se gen ne »prilepi« trajno v DNK, ampak deluje kot dodatno navodilo, ki je lahko aktivno več let. Učinek ni nujno dosmrtni, je pa lahko zelo dolgotrajen. Bolnik po terapiji pogosto ne potrebuje več rednih infuzij.

Pri hemofiliji A je logika enaka, samo da gre za drug protein (faktor VIII). Ker je ta gen večji in bolj zapleten, se tudi učinek terapije bolj razlikuje od bolnika do bolnika. Pri nekaterih je zelo dober in dolgotrajen, pri drugih se lahko sčasoma zmanjša, zato zdravniki po terapiji redno preverjajo raven faktorja v krvi.

Pri dedni slepoti je problem v tem, da celice v očesu ne dobijo pravilnih navodil za zaznavanje svetlobe. Zdravniki zato med operacijo v mrežnico vnesejo virus z delujočim genom, ki pomaga celicam spet pravilno delovati. Če so celice še žive, lahko to izboljša vid ali vsaj upočasni njegovo propadanje. Če pa so celice že uničene, terapija ne pomaga več, zato je zdravljenje najučinkovitejše takoj, ko bolezen odkrijejo.

Pri srpastocelični krvni bolezni je pristop drugačen. Tu ne dodajajo novega gena, ampak »preklopijo« celice, ki proizvajajo kri. V telesu imamo namreč rezervni tip hemoglobina (t. i. fetalni hemoglobin), ki je normalen in ne povzroča težav. Pri tej terapiji vzamejo bolnikove krvotvorne celice in jih v laboratoriju spremenijo tako, da spet začnejo proizvajati ta fetalni hemoglobin. Nato jih vrnejo v telo. Te celice potem nadomestijo stare in začnejo proizvajati bolj zdravo kri. V praksi je to velik poseg, ker je treba najprej s kemoterapijo odstraniti stare celice, da imajo nove prostor.

Pri visokem holesterolu pa raziskovalci poskušajo narediti nekaj drugačnega: ne dodajajo gena, ampak ga »utišajo«. Določeni geni v jetrih vplivajo na to, koliko holesterola ostane v krvi. Če te gene delno izklopijo, začnejo jetra učinkoviteje odstranjevati holesterol. Ideja je, da bi ena terapija trajno znižala »slabi holesterol« LDL. Lani je bila v reviji The New England Journal of Medicine objavljena študija, v kateri je švicarsko biotehnološko podjetje Crispr Therapeutics 15 udeležencem »izklopilo« gen v jetrih. Najvišji odmerek, ki so ga preizkusili, je v povprečju zmanjšal tako holesterol kot trigliceride za kar 50 odstotkov že v dveh tednih po zdravljenju. Učinki so trajali vsaj 60 dni, kolikor je trajala študija. Nadvse obetaven rezultat, ki pa ga je treba še temeljito preizkusiti in rezultate spremljati.

Pri debelosti in sladkorni bolezni so stvari še bolj eksperimentalne. Tu poskušajo telo »preprogramirati«, da bi samo proizvajalo več hormonov, ki uravnavajo apetit in sladkor. Da bi telo, na primer,  samo stalno proizvajalo nekaj podobnega zdravilom za hujšanje. Težava je, da so te bolezni zelo kompleksne in vključujejo veliko genov ter tudi vpliv okolja, zato je tak pristop bolj tvegan in še daleč od uporabe.

Kaj je že na voljo danes

Genske terapije niso vse na isti stopnji razvoja. Nekatere so že v redni uporabi, druge so v fazi študij na ljudeh, tretje pa še v laboratoriju. Čeprav si zaslužijo naziv »revolucionarne«, kot se jih pogosto opisuje, pa so za zdaj večinoma omejene na maloštevilne kronične bolezni. V Evropski uniji so odobrene terapije za hemofilijo, dedno slepoto in nekatere krvne bolezni. Pri kroničnih boleznih, kot je visoki holesterol, so že v kliničnih študijah na ljudeh. Prvi rezultati so obetavni, vendar še ne potrjeni za široko uporabo. Pri debelosti in sladkorni bolezni pa so genske terapije večinoma še v zgodnjih raziskavah ali prvih študijah.

Evropa ima zelo stroge regulatorne postopke, zato so terapije praviloma varne, a prihajajo počasneje kot denimo v ZDA. Čeprav so nekatere odobrene, niso vedno široko dostopne, predvsem zaradi cene. Zdravilo Hemgenix za hemofilijo stane približno 3,5 milijona dolarjev na odmerek. Casgevy za srpastocelično bolezen ocenjujejo na več kot milijon evrov na bolnika. Druge terapije se gibljejo med nekaj sto tisoč in več milijoni evrov.

To pa še ne pomeni, da so genske terapije za prirojene in kronične bolezni nedostopne. Tudi pri nas smo naredili glede teh korak naprej. Se spomnite Krisa, dečka s spinalno mišično atrofijo, za katerega smo zbirali sredstva za zdravljenje v tujini? SMA od 2021 zdravijo tudi na Pediatrični kliniki Ljubljana, in sicer prejme otrok enkratno infuzijo s »popravljenim« genom. Podobno prelomne, a še redkejše so genske terapije za nekatere presnovne in nevrološke bolezni, kot so levkodistrofije in mukopolisaharidoze. Te bolezni pogosto prizadenejo otroke in bi brez zdravljenja vodile v hudo invalidnost ali celo smrt. Slovenske bolnike zdravijo v UKC Ljubljana, pogosto v sodelovanju s specializiranimi centri v tujini. Bolnikov je zelo malo, morda nekaj na leto, a učinek je lahko dramatičen – pri nekaterih otrocih se bolezen praktično ustavi.

Niso za vse

Genske terapije pa niso za vsakogar. Primerni so predvsem bolniki z jasno genetsko okvaro, kjer je znan točen vzrok bolezni. Pogosto mora bolnik izpolnjevati dodatne pogoje, kot sta določena stopnja bolezni in to, da nima protiteles proti virusu, ki ga zdravilo uporablja kot dostavljavca. Pri CRISPR-terapijah, kjer je postopek še zahtevnejši, saj vključuje kemoterapijo in hospitalizacijo, je nabor primernih bolnikov še manjši. Genske terapije so nedvomno eden največjih napredkov v medicini. Prvič imamo možnost, da genske bolezni popravimo pri samem vzroku, in to po možnosti z enkratnim posegom. Število bolezni, ki jih bomo zdravili na ta način, bo čedalje večje, cena bo sčasoma nižja. A preden bodo terapije dostopne vsakomur, bo preteklo še nekaj vode.

revija Jana