Temeljito mednarodno preiskavo je prvi zahteval ukrajinski predsednik Petro Porošenko, kasneje pa so se mu pridružili še drugi mednarodni voditelji. Generalni sekretar ZN Ban Ki Moon je poudaril, da obstaja jasna potreba za temeljito, pregledno in mednarodno preiskavo. Ruski veleposlanik pri ZN Vitalij Čurkin pa je na novinarsko vprašanje nemudoma zatrdil: "Mi nismo storili tega". Kaj več pa ni povedal.
Porošenko je sestrelitev letala označil za teroristično dejanje, ukrajinski obveščevalci pa trdijo, da so prestregli dve ključni komunikaciji, ki dokazujeta, da so za dejanje odgovorni proruski separatisti. Šlo naj bi za pogovor med poveljnikom upornikov Igorjem Bezlerjem in ruskimi obveščevalci, katerim je sporočil, da so sestrelili letalo. V drugem pogovoru pa dva upornika identificirata njuno enoto, ki je to storila.
Vodstvo proruskih upornikov odgovornost zavrača in jo vali na ukrajinske oblasti, vendar za zdaj brez dokazov. Letalo je letelo na višini okrog 10.000 metrov in strokovnjaki za oborožitev v ZDA ocenjujejo, da ga je sestrelila raketa zemlja-zrak (SA-17) iz ruskega sistema "buk", ki ga premoreta tako ruska kot ukrajinska vojska. Za zdaj še ni jasno ali uporniki takšno oborožitev imajo oziroma, če so do nje prišli s pomočjo Rusije ali pa so jo zaplenili na vzhodu Ukrajine.
Uporniki so nazadnje v sredo skušali sestreliti dva ukrajinska lovca, isti dan pa je, po trditvah ukrajinske vlade, njihovega lovca v zračnem dvoboju sestrelil ruski lovec. Ukrajinska vlada prav tako obtožuje Rusijo, da jim je v ponedeljek sklatila vojaško transportno letalo.
Ameriški predsednik Barack Obama je dogodek označil za grozljivo tragedijo in dodal, da še ugotavljajo ali je bilo na krovu kaj Američanov. Maleziji in Ukrajini je ponudil vso pomoč, kar je ponovil tudi v telefonskem pogovoru s premierjem Nadžibom Razakom ter predsednikom Porošenkom. Slednjemu je zagotovil takojšnjo pomoč ameriških preiskovalnih strokovnjakov in poudaril, da morajo vsi dokazi na kraju tragedije ostati tam kjer so, dokler mednarodni preiskovalci ne bodo pregledali vseh vidikov tragedije.
Preiskovalna ekipa je že krenila na pot iz Malezije, ki si še ni opomogla od skrivnostnega izginotja potniškega letala iste družbe 8. marca na poti iz Kuala Lumpurja v Hongkong. Premier Nadžib Razak je na novinarski konferenci povedal, da letalo pred zrušitvijo ni oddalo klica v sili, kar pomeni, da je bil dogodek nenaden. Mednarodna organizacija za civilno letalstvo je progo nad vzhodom Ukrajine razglasila za varno in Razak je napovedal, da ne bodo počivali dokler ne ugotovijo kaj se je zgodilo.
Razak je zahteval poln in neoviran dostop do prizorišča tragedije in opozoril, da ne sme nihče odstranjevati ničesar oziroma ovirati preiskave. Porošenko mu je po telefonu zagotovil, da se z uporniki dogovarjajo za humanitarni koridor do kraja tragedije. Razak je po telefon govoril tudi s premierjem Nizozemske Markom Ruttejem, ki je predčasno zapustil Bruselj zaradi tragedije, na letališču v Kuala Lumpurju pa se ponovno zbirajo sorodniki potnikov, ki tokrat vsaj vedo za tragično usodo svojcev.
Ruski predsednik Vladimir Putin, ki je o tragediji po telefonu obvestil Obamo, je odgovornost položil na prag Ukrajine. "Država nad katero se je to zgodilo, je očitno odgovorna za grozljivo tragedijo," je po poročanju agencije Itar-Tass dejal Putin in dodal, da do tega ne bi nikoli prišlo, če bi bil tam mir. Svoji vladi je naročil naj ustvari objektivno podobo dogodka in preišče zločin.
Rusi in Američani imajo izkušnje s sestrelitvijo potniških letal. Sovjetska zveza je zaradi kršitve zračnega prostora leta 1983 sestrelila potniško letalo družbe Korean Air, pri čemer je umrlo 240 potnikov in 29 članov posadke. Američani pa so leta 1988 sestrelili potniško letalo družbe Iran Air z 274 potniki in 16 člani posadke. V obeh primerih ni bilo preživelih.