Hughes je svojo kariero začel v oglaševalskem podjetju v Chicagu, nato pa je leta 1983 napisal scenarija za komediji Družinske počitnice (s Chevyjem Chasom) in Mr. Mom (z Michaelom Keatonom).

Kot režiser se je prvič preizkusil leta 1984 s komedijo Šestnajst svečk, v kateri je igrala Molly Ringwald, ki je kasneje zaigrala tudi v njegovih filmih The Breakfast Club in Lepotica v rožnatem. Igralka je ob režiserjevi smrti povedala: "Zelo sem žalostna. Bil je pomemben del mojega življenja. Pogrešala ga bom, jaz in vsi ostali, ki se jih je dotaknil. Moje srce in misli so z njegovo družino."
Matthew Broderick, ki je igral v njegovem filmu Prosti dnevi Ferrisa Buellerja, pravi: "Bil je čudovit in talentiran človek. Sožalje njegovi družini."

Med Hughesovimi bolj znanimi režijskimi podvigi so še komedije Ta čudna znanost, Letala, vlaki in avtomobili, Stric Buck in Skuštrana Sue. V devetdesetih letih je prenehal režirati, je pa napisal scenarije za uspešnice kot so Sam doma, Beethoven, 101 dalmatinec, Raztreseni profesor ...

V zadnjih letih je večino časa preživljal na svojem ranču v Illinoisu z ženo Nancy, s katero ima dva sina.

Zadnji film, ki ga je Hughes napisal in režiral, je bil Skuštrana Sue (1991):

Med Hughesovimi scenarističnimi podvigi je zagotovo najbolj poznan film Sam doma, v katerem je zaslovel McCaulay Culkin: