Leta 1504 se je že kot priznan umetnik preselil v Firence ter tam spoznal svoja vzornika Leonarda da Vincija in Michelangela Buonarrotija. Dodobra se je seznanil z njunim delom in ju poskušal tudi kopirati.
Leta 1508 je odšel v Rim, kjer je dobil delo v vatikanskih Stancah, papeževih reprezentančnih prostorih. Rafael je ob mecenstvu papeža, ki je izbral tudi teme, ustvaril svoje najbolj poznano delo, Atensko šolo (1510-11). Leta 1514, po smrti arhitekta Bramanteja, je Rafael prevzel njegovo delo v baziliki sv. Petra v Vatikanu ter narisal serijo desetih risb (predlog) tapiserije za Sikstinsko kapelo s prizori iz življenja svetega Pavla in svetega Petra.
Slikal je tudi v drugih cerkvah ter delal za druge zasebne naročnike in ustvaril vrsto portretov. Dejaven je bil tudi kot arhitekt ter oblikoval več stavb, kratek čas je bil celo najpomembnejši med rimskimi arhitekti, ki so delali za papeža.
V Rimu je živel v palači Caprini v Borgu. Poročil se ni nikoli, čeprav je bil zelo radoživ in družaben. Prijateljeval je z Mario Bibbieno, nečakinjo kardinala Medici Bibbiena, ki pa je zelo mlada umrla, ter z Margherito Luti, hčerko rimskega peka. Umrl je mlad pri 37 letih zaradi vročice. Pokopan je v znamenitem rimskem Panteonu, na njegovem grobu pa stoji kip Madone.
Zanimivosti
Njegov oče Giovanni Santi je bil zlatar in kasneje slikar na dvoru vojvode Federica III. Montefeltra.
Rafaelova dela pogosto opisujejo kot združeno kvaliteto da Vincija in Michelangela.
Njegova umetnost je bila istočasno lirska in dramska in slikarsko bogata.
Velja za enega najboljših risarjev v zgodovini zahodne umetnosti, risbe pa je praviloma uporabljal za načrtovanje kompozicije.
Bil je bogat, saj je denar podedoval tako po materi kot po očetu, pa tudi sam je ogromno zaslužil. Bil je tudi garač, ki je trdo delal vse svoje življenje.
Slike:
Rafaelov avtoportret pri približno 23 letih, velikost slike: 47,5 × 33 cm, galerija Uffizi, Firence.
Sikstinska Madona (1512), velikost: 265 × 196 cm. Mojstrovina je bila naslikana za cerkev San Sisto v Piacenzi, danes pa si jo lahko ogledate v Slikarski galeriji starih mojstrov v Dresdnu.
Njegovo najbolj znano delo je freska Atenska šola (1510-1511), ki je zdaj razstavljena v Vatikanskih muzejih v tako imenovanih Rafaelovih sobanah.
Portret njegovega mecena Papeža Julija II. (1512), velikost slike: 109 × 81 cm, Narodna galerija London.
Njegovo zadnje delo je Jezusova preobrazba (1518-1520), velikost slike: 405 × 278 cm, Rafaelove sobane, Vatikanski muzeji.
Portret mladega dekleta ali La Fornarina (1519), velikost slike: 85 × 60 cm, Nacionalna galerija antične umetnosti (GNAA) Rim.
