Armstrong je najbolj znan po tem, da je sedemkrat zapored zmagal na kolesarski dirki Tour de France med letoma 1999 in 2005, le nekaj let po tem, ko je premagal raka na možganih in testisih.
Junija 2012 ga je ameriška protidopinška agencija obtožila sistematične zlorabe dopinga, avgusta pa napovedala prepoved nastopanja in razveljavitev preteklih rezultatov.
Kariero je začel kot zelo sposoben triatlonec, ki je na tekmovanjih premagoval tudi precej starejše sotekmovalce. Ker mu je šlo še najbolje v kolesarskem delu triatlona, se je preusmeril v profesionalno kolesarstvo. Prva dirka, na kateri je zmagal, je bila klasika San Sebastian. Leta 1992 je zmagal na svetovnem prvenstvu v Oslu na Norveškem. Tekmoval je tudi na več etapnih dirkah v ekipi Motorola, vendar mu ni šlo najbolje.
Zaradi zdravstvenih težav, ki so se pojavile leta 1996, je odšel na preiskave, kjer so odkrili, da ima raka na testisih z zasevki v pljučih in možganih. Zaradi zdravljenja raka se je iz specialista za enodnevne dirke in sprinte spremenil v odličnega kolesarja za vzpone in kronometre. Vselej je zmagal z zanesljivo prednostjo, ki jo je vedno uspešno zadrževal s pomočjo svoje ekipe.
Junija 2012 ga je ameriška protidopinška agencija obtožila sistematične zlorabe dopinga, avgusta pa napovedala prepoved nastopanja in razveljavitev preteklih rezultatov. Mednarodna kolesarska zveza mu je 22. avgusta 2012 na podlagi dokazov ameriške protidopinške agencije zaradi dopinga razveljavila vse rezultate od avgusta 1998, tudi sedem zmag na dirki Tour de France, in mu dosmrtno prepovedala nastopanje na tekmovanjih pod njenim okriljem.
