Simoncelli je v motociklističnem prvenstvu debitiral v sezoni 2002, ko je z Aprilio nastopil na deseti dirki sezone za veliko nagrado Češke v razredu do 125 cm³, kjer je zasedel 27. mesto. Za sezono 2006 je prestopil v moštvo Gilera in višji tekmovalni razred do 250 cm³.
V sezoni je osvojil dvanajst uvrstitev med točke. Tudi v sezoni 2007 je dosegal zelo podobne rezultate, z najboljšo uvrstitvijo na šesto mesto in desetim mestom v prvenstvu s 97 točkami. Za sezono 2010 je prestopil v moštvo Honda in v najvišji tekmovalni razred MotoGP, v katerem je debitiral z enajstim mestom na prvi dirki sezone za veliko nagrado Katarja. V sezoni je osvojil šestnajst uvrstitev med dobitnike točk na osemnajstih dirkah, najboljši rezultat pa na dirki za veliko nagrado Portugalske s četrtim mestom. V prvem delu sezone 2011 je bil večkrat v položaju za uvrstitev na stopničke, na dirkah za veliko nagrado Katarja in veliko nagrado Nizozemske je osvojil tudi najboljša startna položaja, prvo uvrstitev stopničke pa je dosegel s tretjim mestom na enajsti dirki sezone za veliko nagrado Češke.
Na predzadnji dirki sezone za veliko nagrado Malezije pa se je smrtno ponesrečil po padcu v drugem krogu, po katerem ga je odneslo pod kolesa prihajajočih Colina Edwardsa in Valentina Rossija.
Ob 16.56 po lokalnem času je bilo uradno sporočeno, da je Simoncelli umrl zaradi hudih poškodb glave, vratu in prsnega koša.
