Simon je za svoje delo scenarista, režiserja in izvršnega producenta pri animirani seriji Simpsonovi, ki je neprekinjeno na sporedu že vse od leta 1989, dobil več nagrad emmy.
Po štirih sezonah je podpisal pogodbo, ki mu je dovolila izstop iz serije, a mu je prinašala delež od vseh prihodnjih dobičkov. Letno je po pisanju francoske tiskovne agencije AFP prejel okoli deset milijonov dolarjev. Poleg tega je v špici serije še vedno naveden kot izvršni producent.
Simon, ki je na družbenih omrežjih pogosto govoril o svoji bolezni, je podpiral številne humanitarne projekte.
Ko je leta 2012 dobil usodno diagnozo, so mu zdravniki napovedali še od tri do šest mesecev življenja. Svoje bogastvo, ki so ga analitiki ocenili na okrog 100 milijonov dolarjev, je sklenil podariti v dobrodelne namene. Že leta 2002 je ustanovil tudi Sklad Sama Simona, ki se posveča pomoči živalim.
