Njegovi nauki, izraženi v 95 tezah, ki jih je 31. oktobra 1517 poslal nadškofu v Mainzu in Magdeburgu ter škofu v Brandenburgu, so navdahnili reformacijo in spodbudili nastanek skupin luterancev, protestantov in drugih. Njegov poziv Cerkvi, naj se vrne k nauku Svetega pisma, je botroval številnim novim običajem. Luthrovo neomajno nasprotovanje Katoliški cerkvi je privedlo do njegovega izobčenja in proglasitve za krivoverca.
Luther je sprva le ostro pridigal proti odpustkom, nato pa je 31. oktobra 1517 poslal protestno pismo.
Njegov volilni knez Friderik Modri ga je zaščitil tako, da ga je skril na svojem gradu Wartburg. Tam je Luther dokončal svoj prevod Svetega pisma v nemščino. Ta prevod je pripomogel k razvoju enotne različice nemškega jezika in prevajalstvu dodal nekatera nova načela. Njegove himne so znova spodbudile razvoj petja v krščanstvu. V nekaterih krščanskih ločinah je njegova poroka s Katharino von Bora 13. junija 1525 začela običaj poročanja duhovnikov. V Katoliški cerkvi ga je najbolj motilo prodajanje odpustkov. Zavzemal se je za to, da bi verniki sami prebirali Sveto pismo, ter trdil, da človek ne potrebuje papeža ali odpustkov, da bi se približal Bogu. Skozi zgodovino se je uveljavila zgodba, da je Luther teh 95 tez nabil na vrata Grajske cerkve v Wittenbergu. Vendar pa učenjaki, kot so Walter Krämer, Götz Trenkler, Gerhard Ritter in Gerhard Prause, menijo, da Luther svojih tez ni javno objavil na vratih.
