Olympia Dukakis je na bostonski univerzi diplomirala iz fizioterapije in scenske umetnosti. Od nekdaj si je želela, da bi imela svoje gledališče ter da bi lahko potovala po Evropi in nastopala v klasikah. "Igralka nisem postala zaradi slave, ampak da bi lahko igrala odlične vloge," je v enem od intervjujev povedala.
Na začetku kariere so ji bile zaradi njenega porekla na voljo le maloštevilne, z grškim predznakom opredeljene vloge. Priimka nikoli ni želela spremeniti, čeprav bi ji bilo veliko lažje, če bi se denimo pisala Day, a, kot je povedala, "potem takrat ne bi imela zadoščenja, da bi videla izpostavljen družinski priimek".
Na Broadwayu je prvič nastopila leta 1962 v predstavi The Aspern Papers. Šele dolgo zatem je prejela vlogo mame Cher v romantični komediji Mesečnica iz leta 1987. Sama je bila nad navdušenim odzivom nad vlogo presenečena, saj se ji ni zdelo, da je to njen najboljši nastop dotlej. A vloga je prispevala k bliskovitemu razvoju kariere in znatno višjim honorarjem.
Dve leti kasneje je nastopila v Jeklenih magnolijah ob Shirley MacLaine, Juliji Roberts, Sally Field, Dolly Parton in Daryl Hannah. Tam je odigrala vlogo opravljivke, znamenite po izjavi, da če nekdo ne more povedati nič dobrega o komurkoli, naj prisede k njej.
Kljub številnim filmskim vlogam je Olympia Dukakis s srcem vedno ostala pri gledališču.
