Na ta vprašanja so v sredo na spletnem pogovoru, ki ga je organiziral STAklub, poskušali odgovoriti predstojnik katedre za farmacevtsko biologijo na fakulteti za farmacijo Tomaž Bratkovič, vodja odseka za sintezno biologijo in imunologijo na Kemijskem inštitutu Roman Jerala, vodja Laboratorija za celično imunologijo in oddelka za imunologijo Alojz Ihan ter profesor za področje mednarodnega poslovanja na UP FM in strokovnjak za svetovno farmacevtsko industrijo Dragan Kesič.
Kako je mogoče, da so jih razvili tako hitro?
Kot je pojasnil Jerala, so imeli razvijalci cepiv pri tem virusu »na nek način srečo,« saj so imel že nekaj izkušenj s sorodnima virusoma SARS (sindrom akutnega oteženega dihanja) in MERS (bližnjevzhodni respiratorni sindrom). Tako so že vedeli, kaj je tista tarča, na katero se bodo osredotočili. Gre za protein S. Zamisel je bila ta, da če v telo vnesemo ta protein, se bodo razvila protitelesa, ki se nanj vežejo in preprečijo vezavo virusa na celice. Raziskovalci so zelo hitro, mogoče v dveh tednih natančno vedeli, kaj je tista tarča, nato so izbrali genski zapis (RNK ali DNK za ta protein), ki se ga zapakira in vnese v celice v našem telesu. Bratkovič ga je dopolnil, da je k hitrosti razvoja poleg ogromno izkušenj iz preteklosti in dejstva, da je tehnologija precej dozorela, prispevalo tudi precejšnje financiranje, saj so se aktivirale številne vlade, Evropska unija in nevladne organizacije. Vprašanje, ali je nadaljevanje razvoja cepiva s finančnega vidika še smiselno, ki si ga vedno postavijo farmacevtske družbe, je namreč po njegovih besedah običajno »cokla razvoja.« Sicer pa se je na srečo pravi čas poklopilo ogromno dejavnikov, eden od pomembnejših je tudi ta, da so farmacevtske družbe prilagodile sam tempo kliničnega preizkušanja, saj so nekatere faze izvedle deloma vzporedno, predvsem pa so na »neko lastno tveganje že vnaprej, še pred formalno odobritvijo, vzpostavile proizvodnje procese in obrate.«
Kdaj bodo na voljo nova?
Po navedbah Kesiča lahko v kratkem, vsaj do konca leta pričakujemo še pogojno odobritev treh cepiv, pri čemer sta najbližje temu cepivi Novavax in CureVac, v drugi fazi kliničnega preizkušanja je tudi cepivo, ki ga skupaj razvijata Glaxosmithkline in Sanofi. Ti dve družbi sta po njegovih besedah dejansko tisti, ki trajnostno najdlje in najbolj resno delata na področju razvoja cepiv in imata tudi največje proizvodnje kapacitete. BioNTech in Moderna sta na drugi strani izrazito razvojni družbi in kot taki brez proizvodnih kapacitet, zaradi česar sta za lažji in hitrejši proces do registracije, proizvodnje ter končne dobave cepiv na trg začeli sklepati dogovore z drugimi proizvajalci. V nekoliko podobni situaciji sta tudi Novavax in CureVac, je dodal.
Pričakovani neželeni učinki …
Kako delujejo cepiva?
Ker je molekula RNK, ki jo »in vitro« sintetizirajo, zelo nestabilna in ima kratko življenjsko dobo, jo morajo zapakirati, v primeru mRNK cepiv (Moderna in Pfizer/BioNTech) v lipidne mehurčke, ki jih naše celice požrejo, RNK pa se v naših celicah začne prepisovati v protein, posledično se sproži imunski odziv, je pojasnil Jerala. Pri vektorskih cepivih (AstraZeneca, Johnson & Johnson, Sputnik V, …), ki uporabljajo DNK, je postopek nekoliko drugačen, za vnos genskega zapisa v naše celice namreč izkoristijo sposobnost virusov. Vstavijo ga v različne tipe adenovirusov, ki pa okvarjeni do te mere, da se ne morejo razmnoževati. Naše celice nato na enak način proizvajajo proteine, ki spodbudijo imunski odziv. Po navedbah Jerale gre tako za podoben princip.
O neželenih učinkih po cepljenju, tudi tistih, ki so povezani s krvnimi strdki, je prvi spregovoril Ihan. Kar zadeva pričakovane neželene učinke, torej tiste, ki jih odkrijejo med kliničnim preizkušanjem in ki so navedeni tudi v dokumentaciji, ki se za registracijo cepiva predloži regulatorjem, gre predvsem za posledice imunskega odziva. Poudaril je, da gre za učinke, ki jih je mogoče zaznati pri cepljenju nekaj deset tisoč ljudi, kolikor jih je sodelovalo v kliničnem preizkušanju. To so reaktogeni neželeni učinki, ki so prisotni pri vseh cepivih. Po mehanizmu samega imunskega odziva je to podobno okužbi, le da ni škodljivih posledic okužbe. Kot je ponazoril, lahko bolezenske znake pri vsaki okužbi razdelimo na tiste, ki so posledica patogenega delovanja virusa ali bakterije, in tiste, ki so posledica imunskega odziva na okužbo. »Pri marsikateri okužbi je večja teža bolezni posledica imunskega odziva na okužbo, kot pa delovanja samega mikroorganizma.« Pričakovani reaktogeni učinki, kot so glavobol, vročina in bolečina na mestu cepljenja, so posledica normalnega imunskega odziva na cepivo in so v primeru cepiv proti covidu-19 nekoliko večji kot pri cepivih proti gripi. Pojavijo se kar pri več kot polovici cepljenih oseb, nekje pri 60 do 70 odstotkih, je pojasnil Ihan. Znova je poudaril, da so to učinki, ki jih pričakujemo in ki se pri različnih cepivih, ki jih imamo na voljo, bistveno ne razlikujejo. Pri cepivu Moderne je bilo v primerjavi s Pfizerjem morda opaziti nekoliko več vročine, kar je morda posledica večjega odmerka sporočilne mRNK in je reakcija zlasti po drugem cepljenju bolj burna, a glede teh reaktogenih učinkov pri vseh cepivih niso opazili dramatičnih razlik. V primerjavi s cepljenjem proti gripi pa pri treh cepivih proti covidu, ki jih uporabljamo, po navedbah Ihana povsod, tudi pri nas, opažajo, da je teh reaktogenih učinkov približno enkrat več.
… in trombotični zapleti
Drugo poglavje so neželeni učinki, ki v dokumentaciji za registracijo niso navedeni kot pričakovani, kot so denimo »trombotični zapleti,« o katerih je trenutno največ govora in za katere še ni jasno, ali so s cepljenjem vzročno povezani. Kot je pojasnil Ihan, so nekakšni mehanizmi, kako bi se to lahko zgodilo zaradi cepiva, možni. Izpostavil je predvsem učinek, ki so ga zaznali pri nekaj deset osebah, zlasti mlajših ženskah, ki pa je precej resen. Gre za trombotične zaplete venskega sinusa v glavi, a je Ihan obenem poudaril, da so ti učinki statistično še vedno tako redki, da jih, tudi če bi bili posledica cepljenja, kar ni dokazano, v registracijskih študijah, v katerih sodeluje nekaj deset tisoč ljudi, ne bi zaznali, zlasti »če so ti učinki taki, ki so v populaciji razmeroma pogosti,« in ti trombembolični zapleti v splošni populaciji po njegovih navedbah niso tako redki.
Objektivno jih skoraj ni mogoče »ločiti z neko populacijsko statistiko,« je dodal. V kolikor se tak zaplet zgodi v nekem časovnem oknu, kot je cepljenje, vedno vzbudi pozornost, zlasti če gre za zelo resno obliko trombemboličnih zapletov, za katerimi zbolijo »mlajši ljudje, pri katerih takih zapletov ne pričakujemo.« V takem primeru je po njegovem mnenju smiselno, da se ne zanašamo samo na statistiko, temveč se ukvarjamo tudi s posameznimi primeri in poskušamo ugotoviti, ali so vendarle povezani s cepljenjem, »čeprav nekih statističnih osnov zato pravzaprav ni veliko, zlasti če vemo, da Angleži, ki so cepili ogromno, teh zapletov niso opazili.« Pojasnil je še, da trenutno potekajo velike debate, zakaj pri enakem cepivu teh zapletov v Združenem kraljestvu niso opazili, v Evropski uniji pa, zato je to smiselno čim prej raziskati. Glede tega, zakaj se nekatere države zaenkrat še niso odločile, da s cepljenjem v primeru cepiva AstraZeneca nadaljujejo, je dejal, da se v tej fazi, ko se zadeva še raziskuje, vsaka država odloči, katera odločitev bi prinesla več škode. »V vsakem primeru to niso neke statistično utemeljene odločitve, temveč se to zelo dotika tudi nekega pogleda na to, nekega javnega mnenja, v končni fazi gre v določeni meri tudi za politično odločanje.«
Predvsem pri ženskah
Da je statistični pokazatelj zapletov »pri tromboembolijah pri številu cepljenih relativno insignifikanten,« je potrdil tudi Kesič. Pojasnil je, da gre za razmeroma majhen vzorec, kar pa je treba tako po njegovi oceni kot oceni regulatorjev spremljati zelo natančno. Kot je še poudaril, se pojav teh tromboembolij kaže predvsem pri ženski populaciji v starosti 20 do 50 let, »kar mene osebno, čeprav tu ni natančnejših podatkov, napeljuje na misel, da gre za občutljivejšo populacijo, ki je mogoče bolj podvržena tromboembolijam zlasti glede na to, da je ta populacija v tej starosti potencialni uživalec oralnih kontraceptivov, ki kot taki tudi povečujejo tveganje za tromboembolije. Te podatke bi bilo seveda treba natančneje pregledati.«
Ihan je ob tem poudaril še eno stvar, na katero se pozablja, in sicer, da gre v primeru trombotičnih zapletov po cepljenju nekje za »rang velikosti 1 na 100.000,« medtem ko imajo v primeru covida-19 pravzaprav vsi hospitalizirani bolniki več kot 10-odstotno možnost za pojav trombotičnih zapletov, pri bolnikih s težjo obliko bolezni, ki potrebujejo kisik, pa je ta možnost kar 30- do 40-odstotna. »To je pri covidu pravzaprav del bolezni,« je pojasnil.
Kaj pa zloglasne nove različice? Medicina se bo morala prilagoditi …
Učinkovitost oziroma zaščita pred okužbo
Glede same učinkovitosti je po navedbah Jerale že znano, da bolje delujejo mRNK cepiva. Vektorska cepiva so bila nekoliko slabša, a je po njegovih besedah treba poudariti, da govorimo o zaščiti pred pojavom simptomov, da pa so se vsa cepiva izkazala za zelo učinkovita pri preprečevanju hudega poteka bolezni in smrti, kar opažamo tudi v Sloveniji.
Sogovorniki so spregovorili tudi o novih različicah virusa sars-cov-2, ki krožijo po svetu in predstavljajo nov trn v peti boja proti pandemiji. Tako je Bratkovič pojasnil, da jih nove različice niso presenetile, saj so računali na pojavnost mutacij, vendarle gre za virus, ki se sproti prilagaja na človeka, ki ni bil njegov prvotni gostitelj. Prisotni so tudi selekcijski pritiski, kot so prebolevanje in cepljenje. Po njegovih navedbah podjetja, zlasti Moderna in BioNTech, že razvijajo in preizkušajo nova cepiva, prilagojena na nove različice, a vprašanje, na kakšen način bodo ta prilagojena cepiva prišla na trg, zaenkrat ostaja odprto. S tem vprašanjem se ukvarjajo regulatorji, a po njegovem mnenju tako obsežne raziskave, ki so bile nujne v primeru prvotnih cepiv, ne bodo potrebne.
Ihan je glede tega vprašanja dejal, da nas bo narava prisilila, da se »oblikujejo presedani, ki jih doslej v medicini nismo poznali,« saj se je medicina doslej v največji meri opirala na registracijske rezultate, za kar obstajajo utemeljeni razlogi. A smo se zdaj znašli v situaciji, ko s tem rigidnim, a zelo varnim sistemom, težko dohajamo epidemijo. »Zdaj prvič prihajamo v situacijo, da bi se pravzaprav morali pri cepljenju obnašati že kar sistemsko, kot se temu reče z 'off-label' načini uporabe, torej z načini uporabe, ki niso predvideni v registracijskih študijah, kar v medicini izjemno neradi delamo, saj v tem primeru vsa odgovornost odločanja pade na tistega, ki se je odločil, da ne bo delal v skladu s temi registracijskimi študijami.« Zlasti v primeru prilagajanja na nove različice bo ta potreba še večja, je pojasnil ter dodal, da bodo morali regulatorji izdelati mehanizem, ki jim bo omogočil hitrejše odobritve in s katerim se bo zagotovilo, da bo cepljenje še vedno dovolj varno. Po njegovem mnenju je to še posebej utemeljeno v primeru cepiv mRNK, kot sta denimo cepivi Moderne in BioNTech/Pfizer, saj gre za novo tehnologijo z novimi zakonitostmi, ki se ji bodo morali verjetno prilagoditi tudi regulatorji. »S sedanjim sistemom je nemogoče slediti tako spremenljivemu virusu,« je še poudaril Ihan, ki meni, da, razen v »teh vojnih razmerah,« za medicino ne bi bilo dobro, da bi svoje smernice začeli spreminjati na podlagi znanstvenih člankov, ki se sproti objavljajo v znanstvenih revijah, »taka medicina gotovo ni varna medicina, zaradi tega bo treba nekaj storiti na nivoju regulacije, da se bomo lahko za posamezna zdravila in cepiva še vedno ravnali po registracijskih dokumentih, da pa bomo seveda glede na nova pojavljanja virusov dovolj učinkoviti.«
V nekaj mesecih prilagojena cepiva
Jerala je ob tem pripomnil, da se je pandemiji treba prilagajati in da so pri tem najbolj »pionirski oziroma drzni« v Združenem kraljestvu, kjer so denimo prvi začeli spreminjati časovni razmik med obema odmerkoma cepiv, pri čemer se je pri cepivu AstraZenece celo izkazalo, da je bolj učinkovito, če je razmik med odmerkoma daljši. Tam tudi testirajo kombinacije različnih cepiv, za kar sami proizvajalci »seveda niso zainteresirani,« čeprav znanstvena literatura kaže, da bi to lahko bilo celo boljše. »A se s tem popolnoma strinjam s profesorjem Ihanom, da mora biti to podprto s sistematičnimi raziskavami in da ne moremo skočiti samo na osnovi enega članka.« Glede novih različic je dejal, da so posebej ta nova mRNK cepiva izjemno primerna za prilagajanje nanje. Gre za manjše spremembe, ki jih raziskovalci lahko pripravijo v zgolj nekaj tednih, pri čemer postopek »proizvodnje in izolacije ni popolnoma nič drugačen.« Jerala meni, da bomo v nekaj mesecih dobili tudi prilagojena cepiva, bo pa treba ugotoviti, ali je najbolje najprej cepiti z izvornim cepivom in prilagojeno cepivo uporabiti kot tretji, tako imenovan »booster« odmerek, ali pa s prilagojenimi cepivi cepiti že s prvim odmerkom. Po njegovih navedbah zadnji rezultati, pred nekaj dnevi objavljeni v reviji Nature, »vsaj zaenkrat kažejo,« da bi bilo bolj učinkovito slednje. Predvideva, da bodo nova cepiva pripravljena do jeseni. »Te tehnologije so izjemno dobre in koristne ravno zato, ker omogočajo hiter odziv,« je pojasnil in dodal, da je slika pri tako imenovanih rekombinantnih cepivih (AstraZeneca, Johnson & Johnson, Sputnik V) nekoliko drugačna, ker je treba izolirati nov protein in posledično morda nekoliko spremeniti tudi proizvodni postopek. Ihan je ob tem pripomnil, da bo treba sprejeti, da so tehnologije različne in bo treba prilagoditi tudi postopke registracije, saj trenutna logika registracije narekuje, da se za vsako »novo,« torej prilagojeno cepivo še enkrat izvede najmanj tretja faza kliničnega preizkušanja. »Treba bo marsikaj spremeniti, ali pa se po drugi strani tako kot Angleži nekako sprijazniti, da smo v pandemiji, da smo v nekih izrednih razmerah in da v takih razmerah, podobno kot veljajo drugačni zakoni v vojni, pač veljajo drugačna pravila,« a bi bilo po njegovem mnenju tudi to treba do neke mere regulirati, da vsa teža odločitev ni na zdravnikih.
Kaj nas čaka?
Primerjave z gripo?
Kot je pojasnil Ihan, je dejstvo, da je covid-19 še mogoče primerjati z gripo v primeru okuženih oseb, starih nekje do 18 ali 20 let, »od te starosti naprej je popolnoma jasno, da je covid nevarna bolezen, bistveno bolj nevarna kot recimo gripa. In če gledamo verjetnost smrtnosti in hospitalizacije, ti faktorji se po nekje 20. letu starosti začnejo izjemno povečevati.«
Ihan meni, da moramo biti glede cepiv in nadaljnjega poteka pandemije, zlasti zaradi različnih imunskih odzivov, ki ne vključujejo samo razvoja protiteles, vendarle optimistični. S kombinacijo prebolevanja in cepljenja bo po njegovem mnenju covid-19 postala endemična bolezen, virus bo v vsakem primeru krožil, tudi zaradi otroške populacije, ki se še ne bo kmalu cepila. A to ne bo več bolezen, ki bi polnila bolnišnice, s cepljenjem bomo samo dosegli, da se bo to zgodilo kakšno leto prej. »Družbe, ki bodo dobro precepljene, bi lahko že jeseni zaživele dokaj normalno življenje ne glede na nove različice virusa. Družbe, ki bodo slabo precepljene, pa si bodo to vmesno stanje tega mučnega zadrževanja virusa podaljšale še za sezono ali celo dve.«
Da bi v jeseni zaživeli kolikor toliko normalno življenje, lahko dosežemo le z visoko stopnjo precepljenosti v kombinaciji z žal dokaj visoko stopnjo prebolevnosti, »druge poti ni,« je pojasnil. Ko ne bo več nevarnosti, da bi se bolnišnice polnile s covid bolniki, bi lahko posledično »javno življenje toliko sprostili, da bi razmeroma normalno prenesli okužbe, ki bodo neizbežno nastajale na prireditvah, koncertih ali z vnosom okuženih iz drugih držav.«
»Ne razmišljati o covid ruleti, kot je povedal profesor Ihan, je to smrtna bolezen,« pa je za konec državljane pozval Jerala, ki je pojasnil, da cepiva so tukaj in »mislim, da je res realna verjetnost, da vsi, ki so ogroženi, lahko dobijo cepiva v roku treh mesecev, nekje do junija, kapacitete proizvodnje se povečujejo,« zato je po njegovem mnenju »povsem nesmiselno, da se preveč opustimo, da pozabimo na te ukrepe.« Treba je zdržati še »teh par mesecev, jaz sem ravno tako prepričan, da bomo v jeseni lahko zaživeli precej bolj normalno življenje.«
